Đây là ranh giới giữa Đại Việt và Chiêm Thành từ năm 1471 đến 1653. Trong cuộc nam tiến của Đại Việt, địa thế hiểm trở của khu vực đã khiến vua Lê Thánh Tông dừng chân tại đây năm 1471. Sau đó, vua Lê Thánh Tông đã tạo một tiểu vương quốc tại Phú Yên làm vùng đệm tên là Hoa Anh. Vì là vị trí ranh giới, nhiều cuộc xung đột giữa Đại Việt và Chiêm Thành đã xảy ra tại đây

Vào những năm 1771-1802, nhiều cuộc giao chiến giữa chúa Nguyễn Ánh và anh em nhà Tây Sơn cũng đã xảy ra tại đây. Trong tháng 1 năm 1947, đèo Cả trở thành chiến trường giữa quân Pháp và Việt Minh.

Tên "Đèo Cả" có khi Pháp đang xây Quốc lộ 1A. Trước đó đường Thiên Lý nằm phía tây của đường Đèo Cả.

Nơi đây, trên đèo Cả thời Pháp thuộc có một trạm Phú Hoà do Nam triều xây dựng như một trạm dịch để lưu chuyển văn thư, vận tải lương thực, cáng, võng các quan chức hành chánh địa phương mỗi khi có công vụ. Sau này Pháp cho xây một bót tên Poste Petitte (Bót Bê Tí) để kiểm soát về mặt quân sự. Năm 1997 ranh giới giữa hai tỉnh Phú Yên-Khánh Hoà được phân chia từ chân Đá Đen kéo dài theo đường phân thuỷ đến đỉnh Hòn Nưa. Và Vũng Rô thuộc địa phận Phú Yên.